Focus 05 – 2024: Sostanze attive a uso umano e veterinario

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Il Focus 05 – 2024 rientra nell’ambito dei periodici approfondimenti che ASSORAM dedica a temi di interesse della filiera distributiva, soprattutto quando il regolatorio di riferimento e/o i processi operativi evidenziano criticità da attenzionare anche a livello istituzionale.

Questo Focus aggiorna e sostituisce l’approfondimento associativo n°6 del 2022.

Nel caso di specie aggiorniamo le principali disposizioni di interesse dei distributori sulle sostanze attive ad uso:

  • Umano, recependo il Documento di Questions & Answers relativo ai procedimenti di autorizzazione e registrazione per la produzione/importazione delle sostanze attive dell’Ufficio Ispezioni e Autorizzazioni GMP Materie Prime pubblicato da AIFA nel maggio 2024.
  • Veterinario, recependo le disposizioni normative del D. Lgs. 218/2023 Adeguamento della normativa nazionale alle disposizioni del regolamento (UE) 2019/6 del Parlamento europeo e del Consiglio dell’11 dicembre 2018 relativo ai medicinali veterinari e che abroga la direttiva 2001/82/CE e che sostituisce le norme del D. Lgs.193/2006.

In premessa evidenziamo che numerose sostanze attive sono utilizzate come materiali di partenza sia per i medicinali per uso umano sia per i medicinali veterinari, motivo per cui le istituzioni hanno ritenuto di disciplinare gli ambiti ad uso umano e veterinario secondo criteri di coerenza e complementarietà.

Inoltre le ispezioni relative alla buona pratica di distribuzione devono spesso essere eseguite dagli stessi esperti delle autorità competenti per i due tipi di medicinali. Il suddetto approccio di coerenza e complementarietà pertanto va incontro all’esigenza di evitare inutili oneri amministrativi per l’industria e le autorità competenti, applicando al settore veterinario misure analoghe a quelle adottate nel settore umano, a meno che esigenze specifiche non impongano di procedere diversamente.

Indice

SOSTANZE ATTIVE A USO UMANO

INTRODUZIONE

Il 19 febbraio 2014 il legislatore, con il Decreto Legislativo (d’ora in poi D.Lgs.) n.17, modificava il D. Lgs. 219/06 “Attuazione della direttiva 2001/83/CE (e successive direttive di modifica) relativa ad un codice comunitario concernente i medicinali per uso umano, nonché della direttiva 2003/94/CE”. In particolare, sostituendo la definizione di materia prima farmacologicamente attiva, aggiungeva all’art 1 – rubricato definizioni – comma 1, due nuove lettere:

b-bis) sostanza attiva: “qualsiasi sostanza o miscela di sostanze destinata a essere utilizzata nella produzione di un medicinale e che, se impegnata nella produzione di quest’ultimo, diventa un principio attivo di detto medicinale inteso a esercitare un’azione farmacologica, immunologica o metabolica al fine di ripristinare, correggere o modificare funzioni fisiologiche, ovvero, a stabilire una diagnosi medica”.

Le sostanze attive sono conosciute anche come active pharmaceutical ingredients (API).

b-ter) eccipiente: “qualsiasi componente di un medicinale diverso dalla sostanza attiva e dal materiale di imballaggio”.

È necessario precisare che le attività di distribuzione farmaceutica seguono le Good Distribution Practice, soggette all’autorizzazione e al controllo delle autorità locali, di volta in volta individuate dalle normative regionali.

Le attività di produzione/importazione, invece, necessitano di autorizzazione relativa alle Good Manufacturing Practice, la cui competenza è in capo all’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA).

PRECISAZIONE SU ECCIPIENTI

Gli eccipienti, ai sensi del all’art 2 c.3 D. Lgs. 219/06, sono soggetti esclusivamente alle disposizioni del titolo IV (Produzione ed importazione). AIFA nel Documento di Questions & Answer relativo ai procedimenti di autorizzazione e registrazione per la produzione/importazione delle sostanze attive dell’Ufficio Ispezioni e Autorizzazioni GMP Materie Prime – maggio 2024 riporta a pag. 6 la seguente domanda “E’ la procedura di registrazione anche per i produttori di eccipienti?” la cui risposta è “No. Ai sensi dell’art. 53 del D. Lgs. n. 219/2006, AIFA può procedere a ispezionare gli stabilimenti e i locali dove si effettuano la produzione e/o l’importazione degli eccipienti”.

DISTRIBUZIONE ALL’INGROSSO DI SOSTANZE ATTIVE USO UMANO

Ai sensi del D. Lgs. 219/06 all’art 2 c. 4, rubricato Campo di applicazione; prevalenza della disciplina dei medicinali su altre discipline, il legislatore specifica che:

Le disposizioni sulla produzione dei medicinali contenute nel titolo IV, quelle del titolo VII e quelle del titolo XI si estendono, per quanto applicabili, alle sostanze attive”.

Con il termine distribuzione – D. Lgs. 219/06 art 1, Definizioni, c. 2 lett. r) – si indica:

qualsiasi attività consistente nel procurarsi, detenere, fornire o esportare medicinali salvo la fornitura di medicinali al pubblico; queste attività sono svolte con i produttori o i loro depositari, con gli importatori, con gli altri distributori all’ingrosso e nei confronti dei farmacisti o degli altri soggetti autorizzati a fornire medicinali al pubblico”.

Nel documento intitolato Aggiornamento alla guida all’implementazione del D.lgs. n. 17 del 19 Febbraio 2014, che modifica il D.lgs. 219/2006, in materia di produzione, importazione e controllo di sostanze attive e di eccipienti AIFA ha precisato: con il termine distribuzione si indica l’attività consistente nel procurarsi, detenere, fornire o esportare sostanze attive già presenti in UE in quanto o prodotte in uno Stato Membro o importate da un importatore registrato presso l’Autorità competente”, rimandando al D.Lgs. 219/06, art. 108-bis Distribuzione di sostanze attive le modalità di registrazione presso l’autorità territoriale competente:

“I distributori di sostanze attive stabiliti in Italia registrano la loro attività all’autorità territoriale competente di cui all’articolo 100, comma 1 (1).

2. Il modulo di registrazione, comprende almeno le seguenti informazioni:

a) il nome o la ragione sociale e l’indirizzo permanente;
b) le sostanze attive da distribuire;
c) i particolari relativi ai locali e alle attrezzature tecniche utilizzati per le loro attività.

3. I distributori di cui al comma 1 trasmettono il modulo di registrazione all’autorità territoriale competente almeno sessanta giorni prima dell’inizio dell’attività.

4. L’autorità competente, entro sessanta giorni dal ricevimento del modulo di registrazione, in base alla valutazione del rischio, può effettuare ispezioni, dandone comunicazione al richiedente entro il medesimo termine. In tal caso l’attività non può essere avviata prima di trenta giorni dall’ispezione. Resta comunque fermo il potere dell’autorità competente di effettuare ispezioni anche dopo l’avvio dell’attività.

5. I distributori di cui al comma 1 trasmettono annualmente all’autorità competente un elenco delle modifiche intervenute in relazione alle informazioni fornite nel modulo di registrazione. Qualsiasi modifica che possa incidere sulla qualità o sulla sicurezza delle sostanze attive distribuite deve essere immediatamente notificata.

6. L’autorità competente trasmette copia del modulo di registrazione di cui al comma 2 al Ministero della salute, che provvede a inserire le pertinenti informazioni nella banca dati dell’Unione europea di cui all’articolo 53, comma 9″. [2]

Con riferimento all’art 108 bis c. 5 è utile confrontarsi con l’autorità territoriale competente al fine di stabilire e condividere le modalità e le tempiste di comunicazione in relazione a qualsiasi modifica che possa incidere sulla qualità o sulla sicurezza delle sostanze attive distribuite.

LINEE GUIDA RELATIVE ALLE BUONE PRASSI DI DISTRIBUZIONE DI SOSTANZE ATTIVE PER LA FABBRICAZIONE DI MEDICINALI PER USO UMANO DEL 19 MARZO 2015

L’Agenzia Italiana del Farmaco, nel già citato “Aggiornamento alla guida all’implementazione del D.lgs. n. 17 del 19 Febbraio 2014, che modifica il D.lgs. 219/2006, in materia di produzione, importazione e controllo di sostanze attive e di eccipienti”, precisa che nell’effettuare l’attività di distribuzione ai sensi del 108-bis l’operatore della distribuzione dovrà conformarsi alle Linee guida relative alle buone prassi di distribuzione di sostanze attive per la fabbricazione di medicinali per uso umano del 19 marzo 2015.

Le GDP API forniscono, infatti, “un orientamento a sé stante in materia di buone prassi di distribuzione per gli importatori e i distributori di sostanze attive per la fabbricazione di medicinali per uso umano” (2015/C 95/ 01) ed integrano le norme relative alla distribuzione contenute nelle linee guida di EudraLex Volume 4.

Le GDP API si compongono come segue:

  • CAPO 1- CAMPO DI APPLICAZIONE
  • CAPO 2 -SISTEMA DI QUALITÀ
  • CAPO 3 – PERSONALE
  • CAPO 4 – DOCUMENTAZIONE
  • CAPO 5 – LOCALI E ATTREZZATURE
  • CAPO 6 – OPERAZIONI
  • CAPO 7 – RESI, RECLAMI E RITIRI
  • CAPO 8 – AUTOISPEZIONI

TRACCIABILITÀ

Con riferimento alla tracciabilità le citate linee guida lasciano alle aziende ampia interpretazione “operativa” circa le regole da seguire, limitandosi ad affermare: “Dovrebbe essere in atto un sistema mediante il quale la distribuzione di ciascun lotto di sostanza attiva possa essere facilmente identificata, in modo da permetterne il ritiro (punto 6.15)”.

ULTERIORI APPROFONDIMENTI

Per ulteriori approfondimenti sul tema rimandiamo anche al Documento di Questions & Answers relativo ai procedimenti di autorizzazione e registrazione per la produzione/importazione delle sostanze attive dell’Ufficio Ispezioni e Autorizzazioni GMP Materie Prime, pubblicato da AIFA il 10 maggio 2024.

SOSTANZE ATTIVE A USO VETERINARIO

INTRODUZIONE

In ambito veterinario la definizione di “sostanza attiva” è stata recentemente esplicitata dal Regolamento (UE) 2019/06 relativo ai medicinali veterinari, art 4 – definizioni – paragrafo 3:

sostanza attiva: ogni sostanza o miscela di sostanze destinata a essere usata nella fabbricazione di un medicinale veterinario e che diventa, se impiegata nella sua produzione, un principio attivo di detto medicinale”.

DISTRIBUZIONE ALL’INGROSSO DI SOSTANZE ATTIVE AD USO VETERINARIO

A seguito dell’emanazione del D. Lgs. 218/2023 Adeguamento della normativa nazionale alle disposizioni del regolamento (UE) 2019/6, la distribuzione all’ingrosso di sostanze attive ad uso veterinario è disciplinata dall’art. 21 secondo cui:

  1. “Fermi restando gli obblighi di cui all’articolo 95 del regolamento, e, ove applicabile, all’articolo 94 del regolamento, i distributori all’ingrosso stabiliti sul territorio nazionale, ai fini della successiva distribuzione o importazione di sostanze attive, registrano la loro attività presso le regioni e le Province autonome di Trento e di Bolzano nonché presso il Ministero della salute ai fini dell’iscrizione nella banca dati della fabbricazione e della distribuzione all’ingrosso.
  2. I distributori all’ingrosso di cui al comma 1, trasmettono annualmente alle regioni, alle Province autonome di Trento e di Bolzano e al Ministero della salute l’elenco delle modifiche di cui all’articolo 95, paragrafo 5, del regolamento. Il distributore all’ ingrosso che importa sostanze attive trasmette all’autorità territorialmente competente un elenco dettagliato delle sostanze oggetto dell’importazione, con indicazione della data e del paese di provenienza.
  3. Le sostanze farmacologicamente attive possono essere distribuite soltanto a fabbricanti autorizzati o registrati e a grossisti registrati. A tale fine si considera fabbricante anche il farmacista che effettua preparazioni galeniche in farmacia.
  4. È vietato somministrare agli animali sostanze attive, se non in forma di medicinali veterinari.
  5. Le regioni o le Province autonome di Trento e di Bolzano, nell’ambito delle rispettive competenze, stabiliscono le procedure per la registrazione dell’attività di distribuzione e importazione delle sostanze attive.”

Secondo quanto disposto dal Regolamento UE 2019/06 art 95, rubricato Importatori, fabbricanti e distributori di sostanze attive stabiliti nell’Unione, che trova collocazione al capo VI, si prevede che:

  1. “Gli importatori, i fabbricanti e i distributori di sostanze attive utilizzate come materiali di partenza nei medicinali veterinari, che sono stabiliti nell’Unione, registrano la loro attività presso l’autorità competente dello Stato membro in cui sono stabiliti e si conformano alla buona pratica di fabbricazione o alla buona pratica di distribuzione, a seconda del caso.
  2. Il modulo per registrare l’attività presso l’autorità competente comprende almeno le seguenti informazioni:a) il nome o la ragione sociale nonché il domicilio o la sede sociale permanente;
    b) le sostanze attive da importare, fabbricare o distribuire;
    c) i dettagli sui locali e le attrezzature tecniche;
  3. Gli importatori, i fabbricanti e i distributori delle sostanze attive di cui al paragrafo 1 trasmettono il modulo di registrazione all’autorità competente almeno 60 giorni prima dell’inizio previsto della loro attività. Gli importatori, i fabbricanti e i distributori di sostanze attive operanti prima del 28 gennaio 2022 trasmettono il modulo di registrazione all’autorità competente entro il 29 marzo 2022.
  4. L’autorità competente può decidere, sulla base di una valutazione del rischio, di effettuare un’ispezione. Se, entro 60 giorni dal ricevimento del modulo di registrazione, l’autorità competente comunica che sarà effettuata un’ispezione, l’attività non comincia prima che l’autorità competente abbia notificato che l’attività può cominciare. In tal caso l’autorità competente, entro 60 giorni dalla notifica della sua intenzione di effettuare l’ispezione, effettua l’ispezione e comunica i risultati dell’ispezione agli importatori, ai fabbricanti e ai distributori di sostanze attive di cui al paragrafo 1. Se, entro 60 giorni dal ricevimento del modulo di registrazione, l’autorità competente non ha comunicato che sarà effettuata un’ispezione, l’attività può cominciare.
  5. Gli importatori, i fabbricanti e i distributori di sostanze attive di cui al paragrafo 1 trasmettono annualmente all’autorità competente un elenco delle modifiche intervenute in relazione alle informazioni fornite nel modulo di registrazione. Qualsiasi modifica che possa incidere sulla qualità o sulla sicurezza delle sostanze attive fabbricate, importate o distribuite è immediatamente notificata.
  6. Le autorità competenti iscrivono le informazioni fornite conformemente al paragrafo 2 del presente articolo e all’articolo 132 nella banca dati della fabbricazione e della distribuzione all’ingrosso di cui all’articolo 91.
  7. Il presente articolo non pregiudica quanto previsto dall’articolo 94 (Certificati di buona pratica di fabbricazione).
  8. La Commissione adotta, mediante atti di esecuzione, misure in materia di buona pratica di distribuzione per le sostanze attive utilizzate come materiali di partenza per i medicinali veterinari. Tali atti di esecuzione sono adottati secondo la procedura d’esame di cui all’articolo 145, paragrafo 2.”

BUONA PRATICA DI DISTRIBUZIONE (BDP) PER LE API AD USO VETERINARIO

Ad integrazione del Regolamento 2019/06 – ai sensi del paragrafo 8, art 95 dello stesso – il Parlamento europeo e il Consiglio hanno emanato il Regolamento di esecuzione (UE) 2021/1280 riguardante le misure in materia di buona pratica di distribuzione per le sostanze attive utilizzate come materiali di partenza per i medicinali veterinari.

Campo di applicazione

Il Regolamento si applica agli importatori e ai distributori di sostanze attive utilizzate come materiali di partenza per i medicinali veterinari e ai fabbricanti che distribuiscono le sostanze attive da essi fabbricate utilizzate come materiali di partenza per i medicinali veterinari.

Non si applica agli intermedi di sostanze attive utilizzate nei medicinali veterinari.

Obiettivo

Garanzia dell’identità, integrità, tracciabilità e qualità delle sostanze attive lungo tutta la catena di fornitura anche contro la penetrazione di prodotti illegali/contraffatti

Il Regolamento 2021/1280 disciplina le API ad uso veterinario in modo analogo alle GDP api uso umano e si compone come segue:

  • CAPO I – DISPOSIZIONI GENERALI
  • CAPO II – SISTEMA DI QUALITÀ
  • CAPO III – PERSONALE
  • CAPO IV – LOCALI E ATTREZZATURE
  • CAPOV-DOCUMENTAZIONE, PROCEDURE E CONSERVAZIONE DELLE REGISTRAZIONI
  • CAPO VI – OPERAZIONI
  • CAPO VII – RECLAMI, RESTITUZIONI E RICHIAMI
  • CAPO VIII- AUTOISPEZIONI E DISPOSIZIONI FINALI

Per il conseguimento degli obiettivi in materia di buona pratica di distribuzione è necessario un sistema di qualità che definisce chiaramente le responsabilità, i processi e i principi di gestione dei rischi in relazione alle attività delle persone coinvolte lungo tutta la catena di distribuzione.

Tale sistema di qualità, la cui responsabilità è riconducibile alla dirigenza dell’organizzazione, deve essere sostenuto con l’impegno dell’intero personale coinvolto che deve essere:

  • in numero sufficiente a svolgere tutti i compiti di cui è responsabile
  • istruito chiaramente circa le proprie responsabilità individuali (e tali responsabilità devono essere registrate).

I locali, gli impianti e le attrezzature devono essere idonei e adeguati, al fine di garantire la corretta conservazione e distribuzione.

Una buona documentazione costituisce un elemento essenziale di qualsiasi sistema di qualità. Dovrebbero essere effettuate e conservate registrazioni di tutte le attività (compresi i reclami, le restituzioni e i richiami) e di tutti i fatti significativi per garantire la tracciabilità dell’origine e della destinazione delle sostanze attive nonché l’identificazione di tutti i fornitori o i destinatari di tali sostanze attive. Le registrazioni sono messe a disposizione delle autorità competenti, in sede di vigilanza.

Qualsiasi attività esternalizzata consentita dalla BPD deve essere correttamente definita e concordata tramite un contratto scritto che stabilisce chiaramente gli obblighi di ciascuna parte ed eviti ogni fraintendimento che possa mettere a rischio la sicurezza di prodotti e processi distributivi.

Sono necessarie altresì autoispezioni regolari per monitorare l’attuazione e il rispetto della buona pratica di distribuzione.

TRACCIABILITÀ

Con riferimento alla tracciabilità il citato regolamento di esecuzione lascia alle aziende ampia interpretazione “operativa” circa le regole da seguire, limitandosi ad affermare all’art. 18 – consegna ai clienti – c. 3: “(…)

  1. È predisposto un sistema mediante il quale la distribuzione di ciascun lotto di una sostanza attiva utilizzata come materiale di partenza per i medicinali veterinari possa essere facilmente identificata, in modo da consentire il richiamo del lotto”.

APPENDICE NORMATIVA